Modelos Matemáticos

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Modelos matemáticos

Modelar matemáticamente es uno de los puntos claves en el desarrollo de nuestro proyecto ya que permite tener una idea de cómo va a funcionar el constructo que diseñamos, tanto como preveer posibles problemas. Además, con las simulaciones podemos cambiar partes del contructo para optimizarlo y así evitar trabajo de laboratorio innecesario. Hicimos un modelo determinista, uno estocástico y simulamos otras señales para Shewanella con constructos que habíamos diseñado para proyectos de iGEM (2015). Te invitamos a seguir leyendo, esto se vuelve cada vez más interesante (...supuestamente).


Ecuaciones Diferenciales

Para determinar cómo se comporta nuestro pequeño sistema, implementaremos un set de ecuaciones diferenciales que reflejan el cambio de las concentraciones de las proteínas a través del tiempo. Aquí, se tienen en cuenta parámetros como la producción constitutiva, la producción inducida, la degradación y la unión a otras moléculas. De esta forma, se puede tener una pequeña idea de cómo el sistema evolucionará dados unos parámetros iniciales a través del tiempo.

A continuación, se encuentran dichas ecuaciones diferenciales para nuestro constructo. Si quieren adentrarse más en el tema e incluso modelar su propio contructo, los invitamos a revisar una guía didáctica que hizo el equipo hace unos años: Guía didáctica.

E. Coli


DEAi.gif


DMER''.png


DHGMER'.png



DHGMER2'.png


DLI'.png


DXI'.png


Shewanella


XR.gif


XRa.gif


DCY.gif


Modelo Determinista

Con las ecuaciones diferenciales plasmadas, podemos proseguir a resolverlas. El primer acercamiento se puede realizar idealizando un poco el sistema. Se puede considerar las concentraciones promedio entre muchas células y así asumir que no hay mucho ruido que pertube las mismas. De este modo, podemos resolver numéricamente las anteriores ecuaciones.

Esto se hace con el fin de mirar si lo que estabamos haciendo era viable, pues este modelo permite preveer los resultados usando menos recursos computacionales que el modelo estocástico. Aquí se tomaron los cambios de cada una de las variables en el tiempo, dados por la ecuación maestra de cada uno de los procesos.

Pueden ver los resultados en nuestro repositorio:


Github


Modelo Estocástico

Para este punto, tenemos nuestro modelo determinista, este se construye teniendo en cuenta valores determinados para la concentración de moléculas que constituirán las variables existentes en las ecuaciones diferenciales, lo cual se traduce en cálculos realizados tomando valores promedio.

A pesar de que esta es una buena aproximación, modelar procesos biológicos como fenómenos azarosos constituye un mejor reflejo de la realidad, por lo que se hace necesaria la creación de un modelo estocástico. El siguiente fragmento, del físico Daniel Gillespie, sintetiza tal necesidad:


“For <<ordinary>> chemical systems in which fluctuations and correlations play no significant role, the method stands as an alternative to the traditional procedure of numerically solving the deterministic reaction rate equations. For nonlinear systems near chemical instabilities, where fluctuations and correlations may invalidate the deterministic equations, the method constitutes an efficient way of numerically examining the predictions of the stochastic master equation." (Gillespie 1976)


“Para sistemas químicos <<ordinarios>>, en donde fluctuaciones y correlaciones no juegan un rol significativo, el método se sostiene como una alternativa al procedimiento tradicional de resolver numéricamente ecuaciones diferenciales bajo la óptica determinista. Sin embargo, para sistemas no-lineales, cerca de la inestabilidad química, donde las fluctuaciones y correlaciones puedan invalidar las asunciones deterministas, el método constituye una forma eficiente de examinar numéricamente las predicciones de la ecuación estocástica maestra.” (Gillespie 1976)


Para afrontar este problema Daniel Gillespie diseñó un algoritmo que simulara procesos azarosos. Tal, es verdaderamente útil cuando se está hablando de reducir tiempos de iteración en simulaciones computacionales. El algoritmo está basado en la función densidad de probabilidad para la reacción; una función que de forma esencial arroja la cantidad de tiempo que ha de transcurrir entre eventos (como por ejemplo la creación o degradación de una proteína). Matemáticamente, el intervalo de tiempo Tau viene dado por:


Tau.gif

Para determinar qué evento sucederá, se usa un segundo número aleatorio entre 0 y 1. Después de que estos eventos se normalizan, dependiendo del lugar dentro del rango de normalización del evento en el que el número aleatorio cae, un suceso particular es escogido.Para más información, puedes consultar a nuestros camaradas de internet aquí o del mismísimo Gillespie.

Se está a un click de distancia para ver a esta belleza en acción:

Github




Otro ejemplo

Una de las mayores importancias de este proyecto es que estamos transformando una señal biológica a una eléctrica, lo cual no sólo nos permite cuantificar si no que nos permite abrir un mundo de muevas aplicaciones. Por eso probamos un modelo de un proyecto que hicimos en el 2014. Éste último tenía como objetivo detectar cólera. Para probar nuestro sistema usamos el output de de ese proyecto y lo acoplamos a Shewanella y lo modelamos resolviendo las ecuaciones diferenciales por Runge Kutta de cuarto orden.

A es nuestro input, CY es la cantidad de citrocomos


Referencias

Gillespie, D. (1976). A general method for numerically simulating the stochastic time evolution of coupled chemical reactions. Journal Of Computational Physics, 22(4), 403-434. http://dx.doi.org/10.1016/0021-9991(76)90041-3